下图图一展示了HPV VPL疫苗的制备和引发的免疫应答流程，图二则展示了纳米颗粒疫苗的设计步骤

图1：HPV VPL疫苗的的制备及免疫应答

图2：纳米颗粒疫苗的设计步骤

1.2 核酸疫苗：

在不久前的新冠疫情中，莫德娜仅用42天就开发出了能用于人体的核酸疫苗。核酸疫苗因其研发，制备流程简单，安全性高而备受关注。

在核酸疫苗的研发初期，人们担心它会被整合到人体基因组中，或肠道基因组中造成安全隐患或环境危机。可是进一步的实验发现核酸疫苗整合进基因组的概率比人体自然的突变率还要低。但是初代DNA 疫苗很难扩散，无法接触到大量的免疫细胞，所以其免疫效果并不好，于是鸟枪法还有电泳技术被运用到了DNA疫苗的接种中，来帮助额DNA的扩散。相比于DNA，RNA更不稳定，所以RNA疫苗一度不被看好。为了使RNA疫苗更稳定，靶向性更强，RNA疫苗一般需要经过如加Cap，poly- A，Kozak序列修饰，或包裹进外泌体中。mRNA疫苗中的可自我复制的mRNA疫苗，引发的免疫反应会比其他的疫苗慢，但由于可以自我复制，它的疗效要比其他的疫苗长。其接种后长达一年的时间里，在半数的被测者中都还有足以造成有效免疫的抗体量。

1.3 疫苗的合理设计：

在过去的十年里，生物信息学，大数据分析，机器学习等技术有了飞跃性的成长。而这些技术的发展也为病毒的研发提供了新的途径。

反向疫苗学就是一门将传统疫苗技术和信息技术相融合产生的学科。在这项技术中通过病原体的基因序列就可以推断出病毒蛋白的结构，遗传稳定性，致敏性，毒性等信息，进而预测筛选合适的疫苗序列。再通过预测的疫苗序列推测出与它相关的免疫反应。然后根据这两次的筛选就可以预测出候选的疫苗蛋白序列，进行进一步的实验验证。

这种方法大大简化了疫苗设计，评估的流程。但它依赖于大量的病原体信息和对免疫应答系统的深入理解，所以并不适合新爆发的疾病。目前多种使用这种技术开发的疫苗都已进入临床阶段。图3就是反向免疫学流程的一个图示。

图3：反向疫苗学方法的示意图概述：通过计算机分析，基因组挖掘，和免疫信息学实别和选择潜在的候选疫苗

2.非病毒疫苗的新兴研究方向

2.1 为免疫低下人群设计疫苗

老人，小孩，免疫缺陷者由于年龄或者疾病的原因，免疫功能低下难以像正常成年人那样对疫苗产生相应的免疫反应。疫苗佐剂的作用就可以调节相应的免疫反应，使疫苗可以用于特殊人群。

不同人群，免疫功能低下的原因是不同的，所以往往需要差异化的选择合适的佐剂。

图4总结了不同疫苗佐剂的功效和原理

图4：不同疫苗辅剂的免疫调节功效以及作用原理

2.2抗药物/毒素疫苗

与常规的疫苗以病原体作为靶物质不同，抗药物成瘾疫苗以药物作为靶物质。这种疫苗可以产生中和药物的抗原，防止药物通过血脑屏障造成神经损害。在这种疫苗中，需要使用一种名为Hapten的载体，来激活B细胞对特定药物的免疫反应。抗药物滥用疫苗的有效性不是通过其产生免疫反应的强弱来评估，而是由使用后，被测试人员的药物戒断效果来评估。

还有一些疫苗虽然也是用来预防传染病的，但是它们是以病毒产生的毒素为靶物质。常见的白百破疫苗就是这类疫苗的一个很成功的例子。

2.3 利用疫苗治疗非传染病

目前癌症的治疗还是一大医学难题。于是近年来一系列治疗癌症的疫苗应运而生。在癌症疫苗的设计中，运用肿瘤表面标记物作为靶物质，试图通过激活免疫系统对癌细胞的攻击，清除功能来实现治疗癌症的目的。由于恶性肿瘤对免疫系统有抑制作用，癌症疫苗也有许多问题要解决。前文提到的几种新型非病毒疫苗技术都已经运用到了癌症疫苗研发中。图5展示了癌症疫苗的研发流程

图5：图解癌症疫苗开发中使用佐剂及载体提高疫苗的有效免疫反应。如图所示，癌症疫苗以肿瘤特异性抗原还有新表位素作为疫苗开发的靶物质，佐剂有助于增强免疫反应，而载体则用于向免疫细胞高效呈递抗原。总的方针是刺激免疫系统识别和攻击癌细胞，为癌症的治疗提供新的方向。与病毒疫苗相比，非病毒疫苗将疫苗简化为核酸或蛋白质。这减少了合成单个抗原或多个抗原的时间，因为它无需养病毒或是验证抗原的表达。

4.新兴传染病疫苗的研发

本文的前半部分主要讨论了疫苗研发的技术问题，文章的后半部分就要来聊一聊疫苗的管理，分配问题。如新冠这样的传染病往往会引发全球性的疫情。由于各个地区的经济水平，运输能力，冷链完善度的不同。在疫苗的设计中也应该考虑到价格，运输，温变稳定性等问题。

由于疫苗的有效性，安全性需要通过大量的数据验证。如何在疫情期间迅速完成临床试验也是疫苗研发需要注意的问题。2013年到2015年伊波拉疫情期间，有两款疫苗获批进入临床实验，却只有一种可以提供足够支撑其效果的临床试验。HIV疫苗的三期研究也正面临着样本不足的问题。

疫苗制备方法的革新还有国际间的通力合作使疫苗的开发速度有了极大的提升。2003年SARS疫情期间，疫苗的开发耗时二十个月，而到了2016年的塞卡疫情，这一时间缩短到了3.5个月。表1向我们展示了不同疾病疫苗的制备方法，原理，优点，挑战以及所处的研发阶段。

表1：多种疫苗针对的疾病，作用机理，优点，面临的挑战及目前的开发进度。

总结

疫苗接种在现代医学中是一种高效且高性价比的预防传染病的方式。那些造成成千上万人死亡的疾病由于疫苗的接种，发病率逐年减低，直至根除。疫苗是防御当下及未来流行病的最有效手段。最前沿的非病毒疫苗相比于传统疫苗，在功能范围和有效性上都有提高。新的方法提供了定制疫苗安全性，免疫反应，保护范围，产量，生产方式的可能性。非病毒疫苗也对癌症，药物滥用的治疗提供了用病毒防治可能性。为了防治这些传染病和非传染病，需要持续的研究，改进，国际间的有效合作，和定期的评估策略。在未来的几年中疫苗的研发依旧依赖于科学研发的前沿技术。

科学的进步与发展离不开每个科研人的努力，希望我们的文章能给你带来一些科研上的灵感。如果您对疫苗的研发有什么的自己看法或见解，欢迎留言和我们讨论哦。

参考来源：https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.12233

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